高血壓是導致殘疾和心血管死亡的主要原因。長期以來，降壓藥物一直被視為將血壓降至生理正常水平、預防高血壓相關靶器官損害的主要方法。盡管已有有效的降壓藥物，但由于臨床經驗不足、耐藥性明顯等原因導致降壓藥物處方不合理，血壓控制率仍然較低。
主要的循證臨床指南從根本上使用標準的通用方法來為患者開具降壓藥物，但在個體患者層面上，這些方法并不是高度個性化的。臨床實踐表明，患者對降壓藥物的反應存在異質性。遺傳多態(tài)性和藥代動力學特征可能部分解釋了個體間的用藥差異性。越來越多的證據支持根據患者的遺傳背景建立個體化藥物治療。
中南大學湘雅醫(yī)院此前發(fā)布了基于藥物基因組學的高血壓個體化治療臨床隊列研究，納入長沙市9933名原發(fā)性高血壓患者，分析抗高血壓藥物相關基因多態(tài)性的分布，并比較基因型指導和臨床經驗指導的高血壓患者的臨床療效。研究表明，依據基因型指導用藥的患者收縮壓降低的程度、血壓控制率增加的程度等顯著高于臨床經驗指導用藥的患者。因此，藥物基因組學指導的高血壓患者個體化治療可能是一種更有效的策略。
高血壓：心血管疾病重要危險因素
預防和控制高血壓是遏制心腦血管疾病流行的核心策略
根據《中國心血管病報告（2018）》，我國心血管病現患人數約2.9億，其中高血壓2.45億人，腦卒中1300萬人，冠心病1100萬人。
《中國心血管病一級預防指南（2020）》指出，心血管病是威脅我國居民生命和健康的重大公共衛(wèi)生問題，每年導致死亡人數達400萬，占總死亡的40%以上，也是傷殘和壽命損失的重要原因。而高血壓是導致我國居民心血管病發(fā)病和死亡的首要危險因素，約50%的心血管發(fā)病和20%的心血管病死亡歸因于高血壓。
研究表明，收縮壓每降低10mmHg，或舒張壓每降低5mmHg
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死亡風險降低10%~15%
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腦卒中風險降低35%
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冠心病風險降低20%
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心力衰竭風險降低40%
因此，預防和控制高血壓是遏制我國心腦血管疾病流行的核心策略之一。
中國高血壓流行特征
低知曉率、低治療率、低控制率
《英國醫(yī)學雜志》（BMJ）發(fā)表一項中國研究：中國居民慢性病與危險因素監(jiān)測調查研究（CCDRFS）分別在2004年、2007年、2010年、2013年、2015年和2018年開展了6輪中國地區(qū)的普查，共近750萬人次參與調查。研究表明，自2010年以來，中國高血壓年齡標化患病率有所下降，雖然2004~2018年高血壓知曉率、治療率和控制率水平均有所提升，但整體水平仍較低。
2004~2018年中國18~69歲成人高血壓絕對負擔變化趨勢
（紫色指已經控制住的高血壓，黃色指采取治療措施但未能控制的高血壓，紅色指診斷為高血壓但未治療，藍色指未確診高血壓）
降壓治療：艱辛的試藥之路
遺傳背景（基因）是影響降壓藥物療效的重要因素
長期以來，降壓藥物一直被視為將血壓降至生理正常水平、預防高血壓相關靶器官損害的主要方法。盡管已有有效的降壓藥物，但由于臨床經驗不足、耐藥性明顯等原因導致降壓藥物處方不合理，血壓控制率仍然較低。
當前降壓治療存在明顯的個體差異，表現為部分患者療效不佳或產生毒副反應。不同個體對于藥物反應的差異性很大，影響因素包括年齡、并發(fā)癥、營養(yǎng)狀況、遺傳背景、藥物相互作用及環(huán)境等。其中遺傳背景（基因）的影響尤為重要，越來越多的證據支持根據患者的遺傳背景建立個體化藥物治療。
如何個體化應用降壓藥
藥物基因組學（PGx）有利于高血壓個體化用藥
藥物進入人體內，經過吸收、轉運、代謝、效應及清除的過程發(fā)揮作用，個體由于基因的差異，導致藥物在體內代謝、轉運和作用靶點的遺傳變異及其表達水平的差別，進而通過影響藥物在體內濃度和敏感性等導致了藥物療效和毒性的個體差異。傳統(tǒng)藥物代謝動力學和藥物效應動力學已經無法解釋大多數藥物影響的個體差異，藥物基因組學（Pharmacogenomics, PGx）應運而生。
● 2013年，國家衛(wèi)計委發(fā)布《醫(yī)療機構臨床檢驗項目目錄》，明確將高血壓用藥相關基因CYP2D6、CYP2C9、ADRB1、AGTR1、ACE的檢測列入用藥指導的分子生物學檢驗項目。
● 2015年，國家衛(wèi)計委發(fā)布《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南（試行）》，也推薦高血壓用藥相關基因檢測項目，如CYP2D6*10多態(tài)性檢測、CYP2C93多態(tài)性檢測、ADRB1多態(tài)性檢測、ACE(I/D)多態(tài)性檢測等。
● 2015年，美國心臟協會、美國心臟病學院和美國高血壓學會（ACC/AHA/ASH）聯合聲明：藥物基因組學(PGx)有利于高血壓個體化用藥。
● 2017年，國家衛(wèi)計委合理用藥專家委員會及中國醫(yī)師協會高血壓專業(yè)委員會組織編寫的《高血壓合理用藥指南（第2版）》明確提出：藥物基因組學已經成為臨床個體化用藥的重要工具，高血壓用藥時應該考慮藥物基因多態(tài)性的影響。
多中心、大樣本的臨床隊列研究
基于藥物基因組學的高血壓個體化治療是有效策略
此研究納入了2017年至2018年湖南省長沙市鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院和街道衛(wèi)生服務中心登記的9933名26歲至96歲的高血壓患者。從中抽取660名患者，按照3:1的比例隨機分為2組，實驗組根據基因檢測調整降壓藥物治療，對照組根據循證醫(yī)學調整降壓藥物治療。最終16例患者失訪，實驗組484例，對照組160例。
研究采集9933例高血壓患者口腔黏膜基因樣本，檢測7個基因多態(tài)性位點（CYP2D6*10、ADRB1、CYP2C9*3、AGTR1、ACE、CYP3A5*3、NPPA），與ACEIs（血管緊張素轉換酶抑制劑類） 、ARBs（血管緊張素受體阻滯劑類）、β受體阻滯劑、CCBs（鈣拮抗劑類）和利尿劑等5種主要降壓藥物的代謝、轉運和作用靶點相關，評估個體對藥物的反應。根據不同個體的基因型和藥代動力學特征，給予用藥方案。
研究流程圖
（ABPM，動態(tài)血壓監(jiān)測；PCR，聚合酶鏈式反應）
（1）患者對降壓藥物反應的異質性在很大程度上是由基因決定的；大部分高血壓患者對β受體阻滯劑和CCB表現出更高的敏感性，對利尿劑的敏感性較差，而對ARB和ACEI的敏感性正常。開具上述藥物處方時，應根據患者基因型和個體情況，適當調整劑量。
（2）實驗組和對照組經過降壓治療后，舒張壓均顯著下降，實驗組的收縮壓下降有顯著差異，對照組未達標的原因可能是根據臨床經驗調整的降壓藥物主要是降低舒張壓，對收縮壓的影響不顯著。此外，兩組血壓控制率均顯著增加，且實驗組血壓控制率增加幅度較對照組更為顯著。這些結果表明，依據基因型指導的個體化治療對高血壓患者更有效，特別是對于收縮壓顯著升高的患者。
（3）臨床上，高收縮壓、低舒張壓、脈壓大是老年高血壓患者的特點，收縮壓與心腦血管事件獨立相關。所以，基因型指導的降壓治療不僅可以為臨床個體化用藥提供新的科學依據，顯著降低降壓藥物的副作用，還能夠通過降低收縮壓來降低高血壓并發(fā)癥的發(fā)生率。
