人群基因組篩查，抗擊癌癥的魔法獵槍
時間：2016-04-08 09:36:41 來源：轉化醫學網 點擊：
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乳腺癌專家George Sledge博士去年于個性化醫療世界大會（Personalized Medicine World Conference）表示“事實證明，我們不需要一個神奇的子彈來治愈癌癥，我們需要一支魔法獵槍。”
乳腺癌專家George Sledge博士去年在世界個性化醫療大會（Personalized Medicine World Conference）上表示“事實證明，我們不需要一個神奇的子彈來治愈癌癥，我們需要的是一支魔法獵槍。” 作為斯坦福大學醫學中心醫學腫瘤學教授與首席科學家，Sledge博士口中的魔法獵槍所指的便是人群深層基因組分析，作為基因組研究領域的雪崩式的進展，人群深層基因組分析的相關研究已經揭示了數種針對腫瘤突變型的潛在藥物靶點。 早在2013年，華盛頓大學藥學院Matthew J. Ellis博士與查爾斯大學北卡羅萊納Lineberger綜合癌癥中心的Charles M. Perou博士就已經就深層基因組分析將引導醫生基于細胞類型和信號通路制定與個體情況相匹配的癌癥療法進行了有關討論。他們的研究成果發表在了當年的Cancer Discovery review上。(“The Landscape of Breast Cancer as a Therapeutic Roadmap,” Cancer Discov 2013;3:27-34, doi: 10.1158/2159-8290.CD-12-0462) |
文章的作者強調，在跨越2012年的6個月中，總共有四篇Nature論文闡述了包含數以百計乳腺癌樣本的大規模并行性測序研究，為學界提供了一個全面的乳腺癌致病突變名錄。
這些文章揭示了遺傳變異（拷貝數變異和單核苷酸多態性）、獲得性體細胞拷貝數畸變(CNAs) 與至多40%致癌基因的表達有關，其中便包括了PPP2R2A、MTAP以及MAP2K4基因。他們的研究結果為人們提供了一種新型的乳腺癌患者分子分層方法，即通過體細胞轉錄組拷貝數畸變(CNAs)對癌癥患者進行分層分析。
二代測序分析
基于二代測序的突變分析方法揭示了初診三陰性乳腺癌(Triple Negative Breast Cancer)所具有的突變與克隆進化完整圖譜，一些病人的腫瘤組織表現出少數體細胞編碼序列的點突變，其他病人的腫瘤組織則表現出較大的突變數量。
當初診三陰性乳腺癌被作為單一疾病治療時，這一疾病便會對目前的治療方法做出預計的治療應答。雖然如此，多數研究結果仍然建議臨床醫師在充分了解三陰性乳腺癌的生物學特征，并對個體腫瘤學基因型做出充分的測定之后作出治療決定。
除了基于生物標記技術的癌癥療法，美國國家癌癥研究所計量生物學研究所的Richard Simon與Eric Polley博士表示要想順利進行腫瘤基因組學的臨床探究，科學家們還需要解決一系列的挑戰。(“Clinical Trials for Precision Oncology Using Next-Generation Sequencing,” Personalized Medicine 2013;10:485-495)他們對一系列臨床腫瘤基因組學轉化研究進行了討論，提出目前多數可干預的癌癥相關基因并不具備特異性化療藥物，在某種程度上這也構成了提高癌癥患者治療效果的主要障礙。對學術與產業界來說，想要跨越這一障礙需要付出太多的成本并面臨較高風險。這時，政府資助便成為跨過這一障礙的主要動力。
此外，Richard Simon與Eric Polley認為現有的臨床通用單種轉移性疾病分子靶向治療藥物僅僅能使夠使少數病人受益，要想從本質上解決問題，人們需要對細胞代謝信號通路間的相互干擾與影響作出更多的研究和調查，進而使用完備的靶向藥物完成對病人的初步診斷與治療。
針對癌癥患者的早期探索性臨床試驗證實了診斷與治療關鍵點處理過程中顯現的全基因組腫瘤特征會為基因變異后的診斷匹配提供有效的數據參考。同時，這類研究也可以為科研人員與臨床醫生提供一系列有效的藥物組合，根據特殊的基因變異類型有效控制病人腫瘤生長。
IMPACT測試
在這類腫瘤檢測項目中，最具代表性的當屬美國國家癌癥研究所（NCI）資助的IMPACT檢測(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01827384),該項目起始于2013年3月，預計2017年3月結題。根據NCI的相關報告，IMPACT檢測將為特定突變型的癌癥病人尋找最為契合的靶向治療方法，有效避免病人癌癥類型帶來的療法選擇障礙。
IMPACT檢測項目將有效整合超過20項抗癌藥物或復方藥劑的相關研究，這些研究分別針對特殊的基因突變，通過臨床試驗尋找有效針對病人腫瘤中異常突變的治療方法。IMPACT檢測項目由NCI與美國東部腫瘤協作組（the Eastern Cooperative Oncology Group）和美國大學放射學影像網絡(ECOG-ACRIN) 癌癥研究小組、美國國家臨床試驗網絡(NCTN)共同執行，由ECOG-ACRIN領導。
加州大學舊金山分校Helen Diller 家庭綜合癌癥中心主任Hope S. Rugo博士在2015年的邁阿密乳腺癌大會上表示，雖然腫瘤基因組分析有助于識別乳腺腫瘤細胞中基因突變產生的原因，但是現有的技術水平卻不足以將這一技術用于臨床。“第二代測序技術在這一領域中的角色仍不明了，但是我認為這一技術終將成為癌癥基因組研究中的首要技術工具。”Rugo博士說。
Rugo博士認為對于大多數癌癥患者來說，針對特定腫瘤的生物標志并不能清楚地表現出其臨床價值。Rugo博士對FoundationOne的基因組測序結果進行了專門評論，指出在1445例浸潤性乳腺癌患者中最常見的突變集中于TP53與PI3K。
“TP53基因的突變出現于60%的乳腺癌患者，但是我們并不認為這一突變能與乳腺癌建立有效的單相關性，所以這一研究結果并不能有效地幫助醫生管理和治療他們的乳腺癌患者。為病人帶來經濟上的不必要付出就像給他們帶來身體上的傷害一樣，是一件在道德上極為被動的事情。”Rugo博士說。
雖然如此，Rugo博士依舊十分看好AURORA測試等科研性試驗，認為這些實驗至少在歐洲有望實現臨床轉化。
布魯塞爾朱爾茨博爾代研究所的Demitrios Zardavas博士于2014年在英國癌癥雜志上發表了一篇文章 (“The AURORA Initiative for Metastatic Breast Cancer,” Br J Cancer. 2014;111:1881-1887, doi: 10.1083/bjc.2014.341)指出大多數的相關研究都將注意力集中在了原發性腫瘤的分子分析上，致力于對乳腺癌基因型進行剖析。但是目前越來越多的證據證明在乳腺癌的轉移過程中一部分相關的基因發生了新的突變。
轉移性乳腺癌的AURORA測試在英國癌癥雜志中得到了描述，并在2014年被引入于一項歐洲先驅性研究中。
這項先驅性研究旨在證實大規模分子篩查的可行性，其中便包括轉移性乳腺癌患者腫瘤標志物的針對性基因測序檢測。相關的研究結果在2015年5月發表于IMPAKT乳腺癌會議上。布魯塞爾Jules Bordet研究所乳腺癌轉化研究實驗室Marion Maetens博士在大會上對Breast International Group (BIG)的AURORA分子篩查項目代表性發現進行了討論。
根據Marion Maetens博士在大會上的發言，AURORA分子篩查項目研究的結果證實了開展一個國際性的轉移性乳腺癌患者分子篩檢項目在歐洲地區的可行性，作為大會的討論結果，BIG官方表示相關的研究機構正在繼續進行AURORA測試項目，并打算實施涵蓋1300名轉移性乳腺癌患者的分子篩查實驗。
在這次試驗期間，攜帶突變的乳腺癌患者將會在獲得他們國家批準的情況下參與一項抗癌新藥的臨床測試。最終，AURORA的目的是提高所有確診轉移性乳腺癌患者的藥物治療效果。
這些文章揭示了遺傳變異（拷貝數變異和單核苷酸多態性）、獲得性體細胞拷貝數畸變(CNAs) 與至多40%致癌基因的表達有關，其中便包括了PPP2R2A、MTAP以及MAP2K4基因。他們的研究結果為人們提供了一種新型的乳腺癌患者分子分層方法，即通過體細胞轉錄組拷貝數畸變(CNAs)對癌癥患者進行分層分析。
二代測序分析
基于二代測序的突變分析方法揭示了初診三陰性乳腺癌(Triple Negative Breast Cancer)所具有的突變與克隆進化完整圖譜，一些病人的腫瘤組織表現出少數體細胞編碼序列的點突變，其他病人的腫瘤組織則表現出較大的突變數量。
當初診三陰性乳腺癌被作為單一疾病治療時，這一疾病便會對目前的治療方法做出預計的治療應答。雖然如此，多數研究結果仍然建議臨床醫師在充分了解三陰性乳腺癌的生物學特征，并對個體腫瘤學基因型做出充分的測定之后作出治療決定。
美國安德森腫瘤中心的科學家于2015年6月在《全國癌瘤研究所雜志》上刊文(“A Decision Framework for Genomically Informed Investigational Cancer Therapy", JNCI 2015;107:djv098, doi: 10.1093/jnci/djv098)概括了包括基因突變、插入、缺失、融合以及拷貝數變異等基因組的改變都需要得到進一步的功能學檢測、以證實這類變異確實與癌癥的發生具有一定的因果關系，而不僅僅作為癌變過程中的某種基因產物。這些癌變基因的分子通路在某種情況下可以作為臨床治療的“可操作性靶位”。
安德森腫瘤中心的科學家表示現階段只有少數幾種特定癌癥的遺傳學標記能夠用于癌癥的治療，對于其他疾病中的基因變異，僅有的相關臨床數據并不能為醫生提供一種基于生物學標記的有效癌癥療法。然而，將病人與早期階段的臨床試驗相匹配卻能夠在某種程度上解決這一問題。除了基于生物標記技術的癌癥療法，美國國家癌癥研究所計量生物學研究所的Richard Simon與Eric Polley博士表示要想順利進行腫瘤基因組學的臨床探究，科學家們還需要解決一系列的挑戰。(“Clinical Trials for Precision Oncology Using Next-Generation Sequencing,” Personalized Medicine 2013;10:485-495)他們對一系列臨床腫瘤基因組學轉化研究進行了討論，提出目前多數可干預的癌癥相關基因并不具備特異性化療藥物，在某種程度上這也構成了提高癌癥患者治療效果的主要障礙。對學術與產業界來說，想要跨越這一障礙需要付出太多的成本并面臨較高風險。這時，政府資助便成為跨過這一障礙的主要動力。
此外，Richard Simon與Eric Polley認為現有的臨床通用單種轉移性疾病分子靶向治療藥物僅僅能使夠使少數病人受益，要想從本質上解決問題，人們需要對細胞代謝信號通路間的相互干擾與影響作出更多的研究和調查，進而使用完備的靶向藥物完成對病人的初步診斷與治療。
針對癌癥患者的早期探索性臨床試驗證實了診斷與治療關鍵點處理過程中顯現的全基因組腫瘤特征會為基因變異后的診斷匹配提供有效的數據參考。同時，這類研究也可以為科研人員與臨床醫生提供一系列有效的藥物組合，根據特殊的基因變異類型有效控制病人腫瘤生長。
IMPACT測試
在這類腫瘤檢測項目中，最具代表性的當屬美國國家癌癥研究所（NCI）資助的IMPACT檢測(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01827384),該項目起始于2013年3月，預計2017年3月結題。根據NCI的相關報告，IMPACT檢測將為特定突變型的癌癥病人尋找最為契合的靶向治療方法，有效避免病人癌癥類型帶來的療法選擇障礙。
IMPACT檢測項目將有效整合超過20項抗癌藥物或復方藥劑的相關研究，這些研究分別針對特殊的基因突變，通過臨床試驗尋找有效針對病人腫瘤中異常突變的治療方法。IMPACT檢測項目由NCI與美國東部腫瘤協作組（the Eastern Cooperative Oncology Group）和美國大學放射學影像網絡(ECOG-ACRIN) 癌癥研究小組、美國國家臨床試驗網絡(NCTN)共同執行，由ECOG-ACRIN領導。
加州大學舊金山分校Helen Diller 家庭綜合癌癥中心主任Hope S. Rugo博士在2015年的邁阿密乳腺癌大會上表示，雖然腫瘤基因組分析有助于識別乳腺腫瘤細胞中基因突變產生的原因，但是現有的技術水平卻不足以將這一技術用于臨床。“第二代測序技術在這一領域中的角色仍不明了，但是我認為這一技術終將成為癌癥基因組研究中的首要技術工具。”Rugo博士說。
Rugo博士認為對于大多數癌癥患者來說，針對特定腫瘤的生物標志并不能清楚地表現出其臨床價值。Rugo博士對FoundationOne的基因組測序結果進行了專門評論，指出在1445例浸潤性乳腺癌患者中最常見的突變集中于TP53與PI3K。
“TP53基因的突變出現于60%的乳腺癌患者，但是我們并不認為這一突變能與乳腺癌建立有效的單相關性，所以這一研究結果并不能有效地幫助醫生管理和治療他們的乳腺癌患者。為病人帶來經濟上的不必要付出就像給他們帶來身體上的傷害一樣，是一件在道德上極為被動的事情。”Rugo博士說。
雖然如此，Rugo博士依舊十分看好AURORA測試等科研性試驗，認為這些實驗至少在歐洲有望實現臨床轉化。
布魯塞爾朱爾茨博爾代研究所的Demitrios Zardavas博士于2014年在英國癌癥雜志上發表了一篇文章 (“The AURORA Initiative for Metastatic Breast Cancer,” Br J Cancer. 2014;111:1881-1887, doi: 10.1083/bjc.2014.341)指出大多數的相關研究都將注意力集中在了原發性腫瘤的分子分析上，致力于對乳腺癌基因型進行剖析。但是目前越來越多的證據證明在乳腺癌的轉移過程中一部分相關的基因發生了新的突變。
轉移性乳腺癌的AURORA測試在英國癌癥雜志中得到了描述，并在2014年被引入于一項歐洲先驅性研究中。
這項先驅性研究旨在證實大規模分子篩查的可行性，其中便包括轉移性乳腺癌患者腫瘤標志物的針對性基因測序檢測。相關的研究結果在2015年5月發表于IMPAKT乳腺癌會議上。布魯塞爾Jules Bordet研究所乳腺癌轉化研究實驗室Marion Maetens博士在大會上對Breast International Group (BIG)的AURORA分子篩查項目代表性發現進行了討論。
根據Marion Maetens博士在大會上的發言，AURORA分子篩查項目研究的結果證實了開展一個國際性的轉移性乳腺癌患者分子篩檢項目在歐洲地區的可行性，作為大會的討論結果，BIG官方表示相關的研究機構正在繼續進行AURORA測試項目，并打算實施涵蓋1300名轉移性乳腺癌患者的分子篩查實驗。
在這次試驗期間，攜帶突變的乳腺癌患者將會在獲得他們國家批準的情況下參與一項抗癌新藥的臨床測試。最終，AURORA的目的是提高所有確診轉移性乳腺癌患者的藥物治療效果。
